1、發(fā)展大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)及其生物反應(yīng)器 

    借助于細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行各種產(chǎn)品生產(chǎn)已是我國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的重要組成部分，涉及醫(yī)藥、化工、輕工、食品、農(nóng)業(yè)、海洋、環(huán)保等行業(yè)。培養(yǎng)的細(xì)胞不僅只是微生物，用于生物技術(shù)產(chǎn)品生產(chǎn)的動(dòng)物細(xì)胞、植物細(xì)胞和藻類細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)已引起了大家重視，顯露出令人鼓舞的前景。而且隨著生物技術(shù)的發(fā)展，在人類今后發(fā)現(xiàn)的一切具有生物活性的物質(zhì)都可以借助于細(xì)胞培養(yǎng)方法得到。它們可以是細(xì)胞代謝產(chǎn)物、生物轉(zhuǎn)化、酶或某基因表達(dá)產(chǎn)物。 

    此外，隨著人類社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，如果沒有基于科技進(jìn)步的大力開發(fā)，能源和資源將難以支撐人類社會(huì)進(jìn)一步發(fā)展的目標(biāo)，人類社會(huì)的發(fā)展必須將基于碳?xì)浠衔锏慕?jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)變?yōu)榛谔妓衔锏慕?jīng)濟(jì)。這種能源結(jié)構(gòu)和資源結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變將直接關(guān)系到我國經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)發(fā)展，社會(huì)的穩(wěn)定、和國家安全。解決上述問題的最有效方法就是發(fā)展工業(yè)微生物，只有工業(yè)微生物才能將來源于太陽能的可再生資源碳水化合物轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)代社會(huì)所需要的化工原料和能源。 

    顯而易見，要進(jìn)行這些產(chǎn)品的生產(chǎn)，無不涉及到細(xì)胞代謝與大規(guī)模培養(yǎng)研究。為了提高生產(chǎn)水平，除了獲得高生產(chǎn)能力的細(xì)胞株外，生物反應(yīng)器是重要的核心技術(shù)，必需提供有利于生物過程研究的裝置技術(shù)和高效節(jié)能的生產(chǎn)裝置。但是在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)中，細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)等中下游技術(shù)是我國最薄弱的技術(shù)環(huán)節(jié)之一，以我國生物醫(yī)藥等領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)化來說，與先進(jìn)國家的差距是全面的。滯后的一個(gè)重要原因之一就是缺乏相配套工藝的工業(yè)化放大技術(shù)研究和相應(yīng)的裝備技術(shù)支撐。例如以哺乳類細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)來看，西方國家基因工程抗體的開發(fā)已經(jīng)進(jìn)入大規(guī)模細(xì)胞反應(yīng)階段，細(xì)胞工程研究規(guī)模已經(jīng)達(dá)到1000L以上，基因工程抗體的生產(chǎn)反應(yīng)系統(tǒng)最大規(guī)模達(dá)到20000L以上。相形之下，我國多數(shù)藥物開發(fā)單位的細(xì)胞反應(yīng)規(guī)模仍停留在2-30L規(guī)模，100L的培養(yǎng)技術(shù)還不穩(wěn)定，長期以來都是照抄照搬國外的技術(shù)和進(jìn)口國外設(shè)備。國內(nèi)只能生產(chǎn)一些低檔裝置,  僅靠科研成果模仿和基礎(chǔ)科學(xué)的跟隨。 

    與其他各行業(yè)的裝備制造業(yè)一樣，生物反應(yīng)器為生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)再生產(chǎn)和擴(kuò)大再生產(chǎn)提供共性技術(shù)和關(guān)鍵技術(shù)，它的發(fā)展水平也反映了國家在科學(xué)技術(shù)、工藝設(shè)計(jì)、材料、加工制造等方面的綜合配套能力。裝備制造業(yè)和商品化的迫切性可以歸納為如下幾點(diǎn)： 

     每年有大量的從搖瓶到不同大小的實(shí)驗(yàn)室生物反應(yīng)器

    進(jìn)行生物技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室研究或中試放大的項(xiàng)目，這些項(xiàng)目有的已購買設(shè)備，但需要維修，有的則需新添有關(guān)裝置。 

    每年有相當(dāng)數(shù)量的生物技術(shù)工程項(xiàng)目投入，需要大量的用于生產(chǎn)的生物反應(yīng)器，傳統(tǒng)生物技術(shù)的生物反應(yīng)器一般體積較大（幾十M3到上百M(fèi)3），而現(xiàn)代生物技術(shù)所需的反應(yīng)器裝置體積較小，但技術(shù)要求高。 

    隨著不同產(chǎn)品過程優(yōu)化與放大技術(shù)研究的進(jìn)展，迫切需要新設(shè)計(jì)原理的生物反應(yīng)器發(fā)揮作用。由此，必需有不斷更新技術(shù)的生物反應(yīng)裝置推向市場(chǎng)，或者對(duì)現(xiàn)有生物反應(yīng)器生產(chǎn)裝置進(jìn)行新技術(shù)改造，這也是包括制藥、食品、輕工在內(nèi)的傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代生物技術(shù)改造的主要內(nèi)容之一。 

    隨著生物技術(shù)的發(fā)展，需要性能更高的生物反應(yīng)器，例如哺乳類動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)是當(dāng)前高附加值的糖基化活性蛋白醫(yī)藥產(chǎn)品的發(fā)展趨勢(shì)，如何開發(fā)適應(yīng)動(dòng)物細(xì)胞特殊需要的生物反應(yīng)器并商品化就成為迫切需要解決的問題。 

    生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)是集中各種高技術(shù)含量的機(jī)電一體化產(chǎn)品，不能簡單的認(rèn)為是一種機(jī)械加工與儀表的結(jié)合。隨著計(jì)算機(jī)軟硬件技術(shù)進(jìn)展、以及傳感技術(shù)、化學(xué)工程的流型研究技術(shù)及其他元器件等技術(shù)進(jìn)步，最后通過生物反應(yīng)器技術(shù)設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)更新?lián)Q代，才能形成對(duì)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的貢獻(xiàn)。 

    由此可見，建設(shè)一個(gè)有多種技術(shù)支撐的，與生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化研究密切關(guān)聯(lián)的商品化生物反應(yīng)器生產(chǎn)，形成生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的支撐體系和產(chǎn)業(yè)鏈己經(jīng)是我國發(fā)展生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)必不可少的重要措施。 

    2、生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)品特點(diǎn) 

    (1)  產(chǎn)值不大作用大 

    生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)本身很難有每年達(dá)數(shù)十億元的產(chǎn)值，但其在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈中卻起著再生產(chǎn)和擴(kuò)大再生產(chǎn)的作用，達(dá)上百億元以上。有時(shí)一個(gè)新的生物反應(yīng)器技術(shù)的應(yīng)用和推廣，就可能促進(jìn)某一生物技術(shù)產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化形成，提高生產(chǎn)能力，或降低生產(chǎn)成本，可節(jié)約能耗達(dá)數(shù)十億元之巨。       

    (2) 產(chǎn)品多樣性 

    目前用于生產(chǎn)的細(xì)胞和生物材料有微生物、動(dòng)植物細(xì)胞、藻類、各種酶類等。不同細(xì)胞或酶有不同特點(diǎn)，因而有不同生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)要求。 

    生物反應(yīng)器種類有氣升式反應(yīng)器和機(jī)械攪拌反應(yīng)器；常規(guī)反應(yīng)器和光生物反應(yīng)器；好氧和厭氧反應(yīng)器；液體深層培養(yǎng)反應(yīng)器和固體發(fā)酵反應(yīng)器；根據(jù)不同機(jī)械結(jié)構(gòu)劃分的反應(yīng)器；不同控制原理劃分的反應(yīng)器等。此外，生物反應(yīng)的規(guī)模也可由幾十毫升到上百M(fèi)3不等。 

    由此可見，很難規(guī)定幾個(gè)通用產(chǎn)品進(jìn)行大批量生產(chǎn)，大多數(shù)用戶根據(jù)自己的研究或生產(chǎn)特點(diǎn)，提出不同的定貨要求，反應(yīng)器研制廠家必需有足夠的技術(shù)力量和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行非定型化設(shè)計(jì)，以滿足用戶要求。 

    (3)  生物過程優(yōu)化與放大技術(shù) 

    具有先進(jìn)的生物過程優(yōu)化和放大能力是生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)的核心技術(shù)。由于在生物反應(yīng)器中所發(fā)生的反應(yīng)是在分子水平的遺傳特性、細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié)和反應(yīng)器工程水平的混和傳遞等多尺度（水平）上發(fā)生的。因此，如何利用生物反應(yīng)器中的多參數(shù)檢測(cè)技術(shù)和在線計(jì)算機(jī)控制與數(shù)據(jù)處理技術(shù)，把細(xì)胞在反應(yīng)器中各種表型數(shù)據(jù)與代謝調(diào)控有關(guān)的基因結(jié)構(gòu)研究關(guān)聯(lián)起來，是反應(yīng)器過程優(yōu)化與放大的重要內(nèi)容，也是當(dāng)前國內(nèi)外競相發(fā)展的具有原創(chuàng)性的知識(shí)產(chǎn)權(quán)技術(shù)，對(duì)促進(jìn)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化發(fā)展具有重要意義。由此可見，提供包含以上功能并具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的商品化生物反應(yīng)器應(yīng)是我國生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)的重點(diǎn)之一。 

    (4) 生物技術(shù)發(fā)展要求性能更高的生物反應(yīng)器 

    為了適應(yīng)各種生物技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室成果向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化的需要，對(duì)生物反應(yīng)器的性能要求愈來愈高，目前主要表現(xiàn)為： 

    用于基因工程高密度高表達(dá)，符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的生物反應(yīng)器以及一些新技術(shù)的應(yīng)用等。其中關(guān)于供氧問題，快速升溫、SIP自動(dòng)滅菌、CIP自動(dòng)清洗、機(jī)械密封、排氣處理、取樣處理等問題以及培養(yǎng)液成份的流動(dòng)注射分析（FIA）分析等都需很好解決。 

    哺乳類動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)是當(dāng)前生產(chǎn)高附加值的糖基化活性蛋白醫(yī)藥產(chǎn)品的重要發(fā)展趨勢(shì)。根據(jù)動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁，對(duì)剪切極端敏感，在細(xì)胞生長控制上，要防止細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡，有時(shí)還要考慮對(duì)產(chǎn)品糖基化質(zhì)量的要求。所以反應(yīng)器要具備低剪切效應(yīng)，混合性能好等特點(diǎn)，要提供細(xì)胞形態(tài)在線觀察和活細(xì)胞數(shù)量的傳感技術(shù)，嚴(yán)格控制反應(yīng)器的操作條件以及有關(guān)防污染的灌注系統(tǒng)、取樣系統(tǒng)等都需要研究解決。 

    用于細(xì)胞過程生理特性和過程傳遞特性研究的生物反應(yīng)器研制，其中主要解決用于過程分析的各種傳感器選型研制和數(shù)據(jù)處理軟件包的研制。特別是近年來隨著微生物基因組測(cè)序和系統(tǒng)生物學(xué)研究工作的深入展開，發(fā)酵過程檢測(cè)與控測(cè)已經(jīng)從基于參數(shù)傳感技術(shù)的反饋控制發(fā)展為以信息處理為基礎(chǔ)的生物過程檢測(cè)與分析。各種譜分析與生物反應(yīng)器實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)起來，提供各種表型數(shù)據(jù)具有重要意義。因而對(duì)反應(yīng)器設(shè)計(jì)提出了新的要求。 

    隨著生物技術(shù)在各領(lǐng)域的推廣應(yīng)用，用于海洋藻類、微生物肥料、微生態(tài)飼料、環(huán)境污染處理等大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)需要高強(qiáng)度低造價(jià)的生物反應(yīng)器。特別是近年來利用生物質(zhì)生產(chǎn)燃料乙醇等能源物質(zhì)的戰(zhàn)略部署，需要應(yīng)用大型高效節(jié)能生物反應(yīng)器降低生產(chǎn)成本。 

    (5)   產(chǎn)品型號(hào)更新?lián)Q代與部件技術(shù)研究 

    生物反應(yīng)器是多專業(yè)技術(shù)發(fā)展的綜合體，由于反應(yīng)器零部件技術(shù)的進(jìn)步，必須及時(shí)更新產(chǎn)品設(shè)計(jì)，為用戶提供性能更好且價(jià)格合理的反應(yīng)器產(chǎn)品。這些零部件技術(shù)包括計(jì)算機(jī)軟硬件技術(shù)、各種傳感技術(shù)、反應(yīng)器流型設(shè)計(jì)，新機(jī)械結(jié)構(gòu)和材料等等。此外，隨著信息處理技術(shù)的發(fā)展，如何實(shí)現(xiàn)大批量數(shù)據(jù)處理、貯存與通信，把生物信息學(xué)與過程信息結(jié)合起來實(shí)現(xiàn)復(fù)雜生物系統(tǒng)的分析與控制，也以軟件包的形式逐漸從實(shí)驗(yàn)室研究走向商品化。 

    (6)  產(chǎn)品生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化       

    作為商品化裝置的市場(chǎng)化，建立生物反應(yīng)器生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)施IS09001管理是發(fā)展生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)的重要內(nèi)容，只有這樣才能提供合符用戶要求及質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。主要內(nèi)容有： 

    產(chǎn)品裝置成套加工的工藝技術(shù)路線的確定與質(zhì)量控制研究。在生物反應(yīng)器制造過程中，如材料、焊接、表面處理、零部件機(jī)加工、外購件、易耗品…、直到安裝流程工藝、器材倉庫管理…等都要嚴(yán)格實(shí)施質(zhì)量檢驗(yàn)； 

    原材料、半成品、成品標(biāo)準(zhǔn)等的確立與實(shí)施。如有關(guān)傳感器及一些如空氣過濾器、閥件、質(zhì)量流量計(jì)等關(guān)鍵部件的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)的建立與研究，整機(jī)性能測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)的建立與研究； 

    產(chǎn)品質(zhì)量過程控制程序的確立與實(shí)施等；整機(jī)性能測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)的建立與研究。 

     (7) 高品質(zhì)的售后技術(shù)支持 

      由于生物反應(yīng)器中的反應(yīng)是在基因、細(xì)胞和反應(yīng)器工程水平上多尺度發(fā)生的，因而真正利用生物反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)過程優(yōu)化是有難度的，從理論到實(shí)踐的提高，并進(jìn)一步在生物技術(shù)產(chǎn)品生產(chǎn)中發(fā)揮作用，需要有一個(gè)過程，應(yīng)該把售前宣傳和售后服務(wù)等與整體應(yīng)用技術(shù)提高結(jié)合起來才能取得好的效果。 

    3、我國發(fā)展生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀和今后發(fā)展 

    3.1  現(xiàn)狀 

    我國生物反應(yīng)器的研究一直受到國家有關(guān)部門的重視，在國家攻關(guān)“七五”、“八五”期間先后立題，并集中國內(nèi)有關(guān)單位攻關(guān)，解決了在生物反應(yīng)器研制中的幾個(gè)關(guān)鍵技術(shù)問題，并形成了早期產(chǎn)品。但由于計(jì)劃經(jīng)濟(jì)時(shí)代國家攻關(guān)計(jì)劃與產(chǎn)品開發(fā)脫節(jié)，再由于當(dāng)時(shí)國內(nèi)配套基礎(chǔ)差，以及各種體制和觀念上的問題，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量，故長期來未能在我國形成規(guī)?；漠a(chǎn)業(yè)。我國商品化生物反應(yīng)器的市場(chǎng)相當(dāng)大的一部分被幾家國外公司占領(lǐng)。主要有德國B.Braun、美國NBS、瑞士Bio  Engineering、日本丸菱以及韓國等，占據(jù)了我國市場(chǎng)的70%左右以上。 

    近年來，國內(nèi)有關(guān)生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)發(fā)展較快，有關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)的公司企業(yè)已達(dá)十多家，在這些公司的努力下，一改過去基本由國外產(chǎn)品統(tǒng)治國內(nèi)市場(chǎng)的局面，特別在低端產(chǎn)品上已基本由國內(nèi)控制。但是這些公司大都主要從事中低檔產(chǎn)品生產(chǎn)，企業(yè)技術(shù)力量以仿制為主，著重于以降低生產(chǎn)成本為目標(biāo)的零部件替換研究，雖然產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)有所下降，但也能滿足一般用戶的需要，特別對(duì)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)剛起步的或優(yōu)化放大要求不高的企業(yè)或教學(xué)單位，低價(jià)的產(chǎn)品己可以適應(yīng)他們的要求。但是對(duì)一些性能要求高的商品化生物反應(yīng)器，如SIP自動(dòng)滅菌與CIP清洗的全自動(dòng)生物反應(yīng)器、生物反應(yīng)器的自動(dòng)取樣與分析系統(tǒng)等，一些重要器件如耐高溫滅菌的隔膜閥的抗疲勞、抗澎脹性以及器件加工工藝與標(biāo)準(zhǔn)都有差距，特別是一些符合GMP要求的高端生物技術(shù)產(chǎn)品所需的裝備或成套設(shè)備主要還是由國外公司提供。由于這些國內(nèi)公司缺乏生物過程技術(shù)的研究力量以及工藝、工程、裝備一體化的研究體系，因而不能隨著生物技術(shù)發(fā)展有同步生物反應(yīng)器的開發(fā)能力，例如對(duì)于大規(guī)模動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器，至今國內(nèi)還沒有符合要求的定型產(chǎn)品推出。此外，對(duì)與生物技術(shù)深度結(jié)合的高度自動(dòng)化的實(shí)驗(yàn)室裝置缺乏試制能力，因而只能是簡單的外型仿制和跟蹤，缺乏創(chuàng)新的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)產(chǎn)品。 

    由此可見，面臨著生物技術(shù)的深入發(fā)展，如何解決提高生產(chǎn)能力為目標(biāo)的行業(yè)技術(shù)改造，以及加入WTO后和國外高檔產(chǎn)品的市場(chǎng)競爭，我們必須大力開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的性能優(yōu)越的反應(yīng)器技術(shù)并商品化，以適應(yīng)推動(dòng)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)一步發(fā)展需要。 

    3.2國內(nèi)生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)與制造發(fā)展趨勢(shì) 

    3.2.1以代謝流分析為核心的生物反應(yīng)器 

長期來發(fā)酵過程優(yōu)化與放大所依據(jù)的基本思想和方法是采用經(jīng)典動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的最佳工藝控制點(diǎn)為依據(jù)的靜態(tài)操作方法，實(shí)質(zhì)上這只是化學(xué)工程宏觀動(dòng)力學(xué)概念在發(fā)酵工程上的延伸。例如，用氨水調(diào)節(jié)pH時(shí)，關(guān)心的是最佳pH值，卻不注意氨水加量的動(dòng)態(tài)變化及其與其他參數(shù)的關(guān)系。在溶解氧濃度（DO）測(cè)量與控制時(shí)，關(guān)心的是最佳DO值或臨界值，不注意細(xì)胞代謝時(shí)的耗氧率。顯而易見，用在以活細(xì)胞代謝為主體的發(fā)酵過程就有很大的局限性，應(yīng)該重視細(xì)胞代謝流的存在。 

    作者在研究了生物反應(yīng)器中的細(xì)胞過程特點(diǎn)后，提出了細(xì)胞過程的多尺度問題研究[      ]，認(rèn)為活細(xì)胞為主體的細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)的生物反應(yīng)過程，可以分為基因分子尺度、細(xì)胞尺度與生物反應(yīng)器尺度的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，是不同尺度的網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的輸入輸出關(guān)系，存在著信息流、物質(zhì)流與能量流。發(fā)酵過程優(yōu)化不能只是從單一尺度（基因、細(xì)胞、生物反應(yīng)器）上去解決，要注意他們之間的關(guān)系和瓶頸問題，其中跨尺度觀察與控制是微生物過程優(yōu)化的關(guān)鍵，由此形成了一套基于參數(shù)相關(guān)的發(fā)酵過程多水平問題研究的優(yōu)化技術(shù)和發(fā)酵過程多參數(shù)調(diào)整的放大技術(shù)。 

    隨著過程傳感技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，國家生化工程技術(shù)研究中心（上海）設(shè)計(jì)了一種用于生物過程多尺度研究的新概念發(fā)酵裝置（已由上海國強(qiáng)生化工程裝備有限公司組織生產(chǎn)，定型為FUS-50L（A））[  ]，該裝置以生物反應(yīng)器中物料流檢測(cè)的觀點(diǎn)，具有十四個(gè)以上在線參數(shù)檢測(cè)或控制，并集中力量開發(fā)了一個(gè)適應(yīng)多種反應(yīng)器特點(diǎn)，融合多種過程理論和控制理論，便于發(fā)酵過程工藝分析和優(yōu)化操作的軟件包。在鳥苷發(fā)酵過程中，從反應(yīng)器測(cè)量參數(shù)上發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞代謝流遷移，由此實(shí)現(xiàn)了過程優(yōu)化[  ]。該產(chǎn)品先后成功地在青霉素、紅霉素、飼料金霉素、鏈霉素、黃霉素、泰樂霉素、棒酸、鳥苷、肌苷、基因工程白蛋白、基因工程瘧疾疫苗、基因工程植酸酶、胰島素原（PIP）、基因工程必特螺旋霉素等多種產(chǎn)品上發(fā)酵優(yōu)化應(yīng)用取得了大幅提高發(fā)酵單位能力，其優(yōu)化結(jié)果一般可由幾十升發(fā)酵罐直接放大到上百立方的工業(yè)生產(chǎn)發(fā)酵罐。 

    3.2.2動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)生物反應(yīng)器研制 

    由于細(xì)菌等原核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)在轉(zhuǎn)錄及修飾方面的缺陷，許多重要價(jià)值的蛋白質(zhì)，特別是基因工程藥物、疫苗、抗體等糖基化的需要，使哺乳類動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)成了一個(gè)更合適的工具，因此，哺乳類動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)引起了大家重視。以哺乳動(dòng)物大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)為基礎(chǔ)的生物制藥產(chǎn)業(yè)在美國等西方國家得到了迅速發(fā)展，數(shù)十種產(chǎn)品已進(jìn)入市場(chǎng)，取得了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。 

    國外用于生產(chǎn)的動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器已趨于大型化（最大到噸級(jí)規(guī)模）、多參數(shù)與高度自動(dòng)化的計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)、以及適應(yīng)動(dòng)物細(xì)胞對(duì)大型環(huán)境因子高敏感性的反應(yīng)器精巧設(shè)計(jì)制造，并形成商品化供應(yīng)用戶。我國自“七五”至“八五”攻關(guān)期間立題開展有關(guān)動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器研究，取得了較大進(jìn)展，但哺乳類細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)要求高，技術(shù)壁壘大，有關(guān)公司在未能掌握核心技術(shù)的情況下，單憑模擬很難開展工作?？贵w等其他細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)品，裝藥量大，我國科研單位已經(jīng)掌握的早期生物藥開發(fā)技術(shù)很難應(yīng)用到新型藥物生產(chǎn)工藝上，需要重新摸索；由于細(xì)胞株等上游配套技術(shù)的落后、反應(yīng)器研制技術(shù)的差距、以及有關(guān)缺乏生化工程的研究等原因，因而缺乏必要的條件去掌握高表達(dá)細(xì)胞株構(gòu)建和大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，難以突破技術(shù)瓶頸，我國有關(guān)動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)仍近乎空白。 

    由于動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁，對(duì)營養(yǎng)要求嚴(yán)格，因此細(xì)胞是否附著于固體或半固體表面生長（貼壁培養(yǎng)）、培養(yǎng)基中血清的使用、抑制因子的積聚度、滲透壓等等問題一直是動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)的關(guān)鍵技術(shù)。此外，動(dòng)物細(xì)胞對(duì)pH、溶氧、溫度、剪切應(yīng)力、抗污染等環(huán)境因子的高敏感性，實(shí)現(xiàn)動(dòng)物細(xì)胞生化反應(yīng)器的大型化、自動(dòng)化和精巧化也成為大家關(guān)注的問題。 

    從當(dāng)前發(fā)展趨勢(shì)來看，懸浮細(xì)胞、無血清培養(yǎng)，是目前世界范圍內(nèi)各大生物公司產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的發(fā)展方向。懸浮細(xì)胞、無血清培養(yǎng)在規(guī)?；a(chǎn)提高單位產(chǎn)量、細(xì)胞的高密度培養(yǎng)、高密度表達(dá)、簡化生產(chǎn)工藝、降低生產(chǎn)成本、保證大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量等方面，都起到非常重要的作用。是高度生產(chǎn)化的最有效的途徑。是目前世界各大生物公司競相開發(fā)的前沿課題。也是美國FDA要求各生物公司建立的規(guī)?；a(chǎn)技術(shù)平臺(tái)。 

    從反應(yīng)器類型來看，早期動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器較多采用貼壁培養(yǎng)反應(yīng)器，其中微載體的使用可使貼壁細(xì)胞的培養(yǎng)像懸浮培養(yǎng)那樣進(jìn)行，但近年來特別是血液、淋巴組織、許多腫瘤細(xì)胞（包括雜交瘤），以及一些其他轉(zhuǎn)化細(xì)胞系都采用懸浮培養(yǎng)反應(yīng)器，形成各種類型，其中推廣較多的有美國NBS公司的填充床生物反應(yīng)器，但大多只能在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模應(yīng)用，一些適合于生產(chǎn)規(guī)模的更新類型的懸浮培養(yǎng)反應(yīng)器也正在開發(fā)，如瑞典的BIO公司和德國的B.Braun公司。 

    此外，從代謝流分析來看，動(dòng)物細(xì)胞對(duì)營養(yǎng)的嚴(yán)格要求都是與胞內(nèi)代謝有關(guān)，不同途徑消耗的各種營養(yǎng)物的比例實(shí)質(zhì)上是細(xì)胞代謝狀態(tài)遷移的結(jié)果，特別是近年來細(xì)胞代謝工程的研究，有關(guān)代謝流的分布，基因水平和細(xì)胞水平的代謝調(diào)控研究文獻(xiàn)大量報(bào)導(dǎo)。因此，以過程代謝物質(zhì)流檢測(cè)為目標(biāo)研究動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器的多參數(shù)傳感技術(shù)，通過計(jì)算機(jī)的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)過程參數(shù)相關(guān)的優(yōu)化技術(shù)研究，有可能取得過程優(yōu)化技術(shù)的重大突破。 

    我國有關(guān)商品化大規(guī)模動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器產(chǎn)品還處于空白，必需迅速組織力量發(fā)展?？梢允紫葘?duì)于動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器的關(guān)鍵技術(shù)的有關(guān)部件和材料研制出發(fā)，加強(qiáng)裝備制造工藝研究力量，然后結(jié)合動(dòng)物細(xì)胞過程工藝特性，形成裝備設(shè)計(jì)與工藝要求的統(tǒng)一。此外，在研制過程中要注意及時(shí)吸收最新的各領(lǐng)域技術(shù)進(jìn)步，如計(jì)算機(jī)軟硬件技術(shù)、新材料技術(shù)和生物技術(shù)等，形成具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的裝備產(chǎn)品。 

    3.2.3帶pH測(cè)量與補(bǔ)料控制的搖床  ──  搖床應(yīng)用技術(shù)的發(fā)展     

    20世紀(jì)三十年代搖床問世以來，搖床就作為生物反應(yīng)過程中必備的一種專用設(shè)備，用于微生物、動(dòng)植物細(xì)胞菌種篩選、種子擴(kuò)大培養(yǎng)等。由于搖床設(shè)備的特點(diǎn)，不能實(shí)時(shí)測(cè)量培養(yǎng)過程中的有關(guān)參數(shù)以及過程補(bǔ)料控制，因此長期以來一直以搖床的放瓶結(jié)果作為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。當(dāng)用來作為諸如菌種生理特性變化、培養(yǎng)基成分的作用以及溫度、pH等環(huán)境條件變化等研究的依據(jù)時(shí),  實(shí)際上是一種缺乏過程研究的靜態(tài)分析方法。這種方法的局限性是很顯然的，例如以這種方法作為菌種選育后技術(shù)時(shí)，傳統(tǒng)搖瓶篩選方法往往缺乏補(bǔ)料或供氧不足，并不一定處于代謝流分配最合理的狀態(tài)，由此將出現(xiàn)嚴(yán)重的高產(chǎn)菌株漏篩現(xiàn)象。因此，國內(nèi)外有關(guān)公司己注意開發(fā)帶pH測(cè)量的搖床，并形成產(chǎn)品。 

    如上海國強(qiáng)生化工程裝備有限公司開發(fā)的系列搖床，就是根據(jù)菌種在FUS-50L（A）進(jìn)行發(fā)酵操作時(shí)，可以很明顯地觀察到過程pH值與其他參數(shù)變化（如菌體生長、OUR、CER、RQ、各種補(bǔ)料操作…等）的相關(guān)性，這種隨不同發(fā)酵時(shí)間的相關(guān)性變化可以反映菌體生理狀態(tài)的變化，對(duì)發(fā)酵過程優(yōu)化與放大研究具有極重要的意義。與過去把發(fā)酵pH值作為最佳條件的概念不同，可以通過該裝置pH檢測(cè)功能，根據(jù)發(fā)酵過程參數(shù)相關(guān)的原理觀察到菌體生理特性的變化。帶pH測(cè)量的搖床既克服搖瓶中多參數(shù)測(cè)量的困難，又不失為代謝流分析的基本原理。為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)對(duì)培養(yǎng)過程的控制，還精心設(shè)計(jì)用于搖瓶的微量補(bǔ)料技術(shù)，實(shí)現(xiàn)各種碳氮源的流加、pH控制或微量元素控制等。把pH實(shí)時(shí)測(cè)量與流加技術(shù)相結(jié)合，對(duì)實(shí)現(xiàn)以代謝流為核心的動(dòng)態(tài)研究具有重要意義。 

    由于搖瓶的多瓶以及不同工藝的組合對(duì)照操作，可以大大縮短研究進(jìn)度。由此可見，帶pH測(cè)量與補(bǔ)料控制的搖床實(shí)質(zhì)上不僅只是一個(gè)簡易型生物反應(yīng)器，而且特別適合于各種微生物和基因工程菌的菌種篩選和培養(yǎng)的早期大批量工作，高通量篩選能力明顯優(yōu)于常規(guī)的搖床和生物反應(yīng)器。其裝備制造的難點(diǎn)就是研制穩(wěn)定的pH測(cè)量裝置和精細(xì)的補(bǔ)料系統(tǒng)。由于耐高壓滅菌鍋的高溫滅菌以及搖床振蕩時(shí)的高阻抗輸入特性的抗干擾要求，pH電極裝置及導(dǎo)線儀表系統(tǒng)必需作精細(xì)設(shè)計(jì)；補(bǔ)料系統(tǒng)必需微量、有效、并可人工任意程序設(shè)定。 

    3.2.4生物反應(yīng)器中試系統(tǒng)設(shè)計(jì) 

    對(duì)于生產(chǎn)量大的傳統(tǒng)生物技術(shù)產(chǎn)品，為了對(duì)已經(jīng)通過前期研究（實(shí)驗(yàn)室研究和市場(chǎng)分析）的產(chǎn)品進(jìn)行過程優(yōu)化研究，在中試規(guī)模上達(dá)到高生產(chǎn)水平或質(zhì)量，并進(jìn)而為車間生產(chǎn)提供工藝放大依據(jù)和設(shè)備設(shè)計(jì)依據(jù)，必要時(shí)還可進(jìn)行小批量生產(chǎn)，提供應(yīng)用試驗(yàn)樣品、或供市場(chǎng)銷售的部分產(chǎn)品。為此，近年來許多有關(guān)發(fā)酵產(chǎn)品生產(chǎn)的企業(yè)迫切需要建立一個(gè)多功能的中試發(fā)酵車間。 

    隨著以"多尺度"觀點(diǎn)的發(fā)酵研究技術(shù)的發(fā)展，中試車間的有關(guān)裝備的軟硬件技術(shù)和研究方法以上述內(nèi)容為核心進(jìn)行建設(shè)，以便有效地解決發(fā)酵過程的優(yōu)化與放大問題?？紤]到裝置系統(tǒng)的通用性以及為生產(chǎn)用罐的設(shè)計(jì)提供數(shù)據(jù)，其中一些關(guān)鍵設(shè)計(jì)參數(shù)如攪拌功率及攪拌槳型式、發(fā)酵熱及高效傳熱裝置設(shè)計(jì)、通氣流量設(shè)計(jì)等必需有足夠的調(diào)節(jié)余量或選擇。此外，參數(shù)檢測(cè)必需配置較完整傳感（約14個(gè)參數(shù)以上）與數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，發(fā)酵罐結(jié)構(gòu)與制造技術(shù)（如罐體材料、焊接、拋光、夾套結(jié)構(gòu)與制造、攪拌裝置制造技術(shù)等）應(yīng)先進(jìn)，為今后的發(fā)酵過程優(yōu)化與放大設(shè)計(jì)提供重要的工程設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)。 

    在中試系統(tǒng)中，一個(gè)重要的設(shè)計(jì)目標(biāo)就是生物反應(yīng)器群控技術(shù)的過程控制與數(shù)據(jù)處理，這不是通常意義的下位計(jì)算機(jī)所能實(shí)現(xiàn)的。因此，如何根據(jù)不同情況選用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)就成為一個(gè)重要問題。近年來，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，在生物反應(yīng)器系統(tǒng)中可以選用的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)有單片計(jì)算機(jī)、PLC、工業(yè)控制計(jì)算機(jī)、現(xiàn)場(chǎng)總線計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)和DCS系統(tǒng)等，其中現(xiàn)場(chǎng)總線系統(tǒng)與大容量計(jì)算機(jī)相結(jié)合可以很好地適應(yīng)發(fā)酵中試系統(tǒng)的控制與數(shù)據(jù)處理要求?？梢圆捎脤⒅悄芮度胧接?jì)算機(jī)系列的智能模塊技術(shù)、高性能網(wǎng)絡(luò)通信技術(shù)、信息處理技術(shù)、綜合自動(dòng)化控制技術(shù)與生物反應(yīng)控制有機(jī)結(jié)合。設(shè)計(jì)成每個(gè)罐使用一塊現(xiàn)場(chǎng)總線模塊獨(dú)立控制，各個(gè)罐相互獨(dú)立，用分散的虛擬控制站取代了集中的控制站，增加了系統(tǒng)的可靠性。同時(shí)多個(gè)罐的控制回路用以太網(wǎng)連到一個(gè)IPC組成的操作站，組成小型的局域網(wǎng)。采用常規(guī)控制系統(tǒng)軟件包對(duì)所有發(fā)酵罐進(jìn)行控制，具有高安全性和連續(xù)操作的特點(diǎn)。又以上位計(jì)算機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)通訊的集中顯示系統(tǒng)，具有貯存量大、數(shù)據(jù)處理使用方便和直觀的人機(jī)界面特點(diǎn)。 

    3.2.5大型生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)與制造技術(shù)研究 

    幾十年來隨著發(fā)酵工業(yè)的快速發(fā)展，發(fā)酵工程趨向設(shè)備大型化、高效和自動(dòng)化。以傳統(tǒng)生物技術(shù)產(chǎn)品來說，一些氨基酸、抗生素或發(fā)酵輕化工產(chǎn)品都在幾十到幾百M(fèi)3以上發(fā)展，一些原來是小規(guī)模發(fā)酵罐的老廠搬遷新廠區(qū)，發(fā)酵罐的規(guī)模也普遍要求放大?；蚬こ坍a(chǎn)品一般附加值高，不需要大型生物反應(yīng)器，但近年來隨著基因工程酶生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展，如基因工程植酸酶的研究成功，又由于飼料添加劑的需求量大，用于基因工程高密度高表達(dá)的大型生物反應(yīng)器研制已勢(shì)在必行。特別是今后隨著礦物質(zhì)能源的耗竭，利用生物質(zhì)生產(chǎn)燃料乙醇等已提到重要戰(zhàn)略議事日程，高效節(jié)能的大型發(fā)酵裝置的應(yīng)用是降低生產(chǎn)成本的不可缺少的關(guān)鍵技術(shù)，如美國、巴西等國家已達(dá)2000M3以上發(fā)酵裝置。 

    大型裝置的利用也帶來新的技術(shù)問題。目前國內(nèi)發(fā)酵過程工業(yè)放大主要是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)放大，例如單位體積功率相等、單位體積通氣比相同或選用相同的攪拌槳型式等，實(shí)際情況很難把握。后來又引進(jìn)了化學(xué)工程的冷態(tài)試驗(yàn)方法，對(duì)罐內(nèi)流型進(jìn)行了充分研究，最后根據(jù)這些混和傳遞特點(diǎn)，進(jìn)行大型生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)，但實(shí)際情況有時(shí)偏差也很大。 

    發(fā)酵過程放大困難的原因就在放大時(shí)不可能同時(shí)做到幾何相似、流體運(yùn)動(dòng)學(xué)相似和流體動(dòng)力學(xué)相似，當(dāng)在小試研究時(shí)某一個(gè)對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)生影響的重要因素沒有被觀察到，而這個(gè)因素恰恰在放大時(shí)成為關(guān)鍵因子時(shí)，就會(huì)造成整個(gè)發(fā)酵過程的失敗。為此，我們?cè)诎l(fā)酵過程放大研究時(shí)，提出了在以代謝流分析與控制為核心的發(fā)酵實(shí)驗(yàn)裝置上進(jìn)行研究，由此可得到用于過程放大的狀態(tài)參數(shù)或生理參數(shù)，只要我們?cè)诜糯蟮脑O(shè)備上得到完全相同的反映代謝流等生理數(shù)據(jù)變化曲線，就可以較好地克服上述放大過程中的問題，因而提出了發(fā)酵過程參數(shù)調(diào)整的放大技術(shù)。 

    但是以上工作還只是生理代謝參數(shù)相似的放大原則，并不能代表大型發(fā)酵罐的幾何結(jié)構(gòu)和動(dòng)力結(jié)構(gòu)等可設(shè)計(jì)參數(shù)的確定，也就是說在放大規(guī)模的狀態(tài)參數(shù)轉(zhuǎn)化為操作或設(shè)計(jì)參數(shù)又有一個(gè)研究過程，需要在積累性的工作基礎(chǔ)上提升到理論和方法。例如根據(jù)OUR、KLa以及所選用的攪拌槳特性測(cè)算不同發(fā)酵罐規(guī)模所需的攪拌功率研究；根據(jù)OUR與菌體細(xì)胞剪切適應(yīng)量選擇不同規(guī)模發(fā)酵罐的攪拌器形式、轉(zhuǎn)速或其他結(jié)構(gòu)的研究；攪拌器的混和與剪切特性的冷態(tài)研究，計(jì)算流體力學(xué)的應(yīng)用研究；大型發(fā)酵罐高功率攪拌器的加工與動(dòng)平衡研究，以及傳動(dòng)裝置技術(shù)和整體罐結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)研究；根據(jù)耗氧率進(jìn)行發(fā)熱量估計(jì)及傳熱面積的研究：不同傳熱結(jié)構(gòu)（夾套、蛇管、半圓管和激光焊接膨脹型蜂窩夾套）的傳熱效果、強(qiáng)度、無菌性能研究和造價(jià)；放大效應(yīng)的計(jì)算機(jī)控制補(bǔ)償?shù)脑O(shè)計(jì)研究以及具有補(bǔ)償控制能力的計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)采集與控制系統(tǒng)；以及上述研究的數(shù)據(jù)庫建立與推廣應(yīng)用。 

    因此，如何在放大的罐體上實(shí)現(xiàn)達(dá)到相同代謝流參數(shù)的目標(biāo)的設(shè)計(jì)，需要從生物學(xué)、化學(xué)工程、機(jī)械制造、傳感技術(shù)到計(jì)算機(jī)控制技術(shù)的協(xié)同努力。 

    4.  后語  ──  細(xì)胞過程的系統(tǒng)生物學(xué)研究與生物反應(yīng)器 

    長期來以微生物等為代表的過程研究，是基于經(jīng)典的以動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的工程學(xué)概念和經(jīng)典的以化學(xué)計(jì)量學(xué)和熱力學(xué)研統(tǒng)為基礎(chǔ)的生物學(xué)概念。隨著過程工程技術(shù)和生物技術(shù)的進(jìn)展，對(duì)過程系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)由宏觀到微觀，由還原論到綜合論，必需引入現(xiàn)代的工程學(xué)和生物學(xué)基礎(chǔ)，特別是在深入開展微生物過程研究中如何整體性看待遺傳和生理就成為過程優(yōu)化與放大的重要問題。在現(xiàn)有的生物反應(yīng)過程研究中往往是先進(jìn)行遺傳育種，然后進(jìn)行發(fā)酵條件優(yōu)化，在過程中忽略遺傳和蛋白信息流的改變，也就是說把菌種改造的基因特性與發(fā)酵過程優(yōu)化研究分割開來。在研究過程中，我們還經(jīng)常發(fā)現(xiàn)由單一生理調(diào)控機(jī)制出發(fā)做出的解釋往往缺乏全局性的概念，只揭示了生理調(diào)控的局部和某一時(shí)段的特點(diǎn)，因此難于對(duì)整個(gè)過程控制和優(yōu)化起決定性作用。 

    以上情況，實(shí)際上提出了發(fā)酵過程系統(tǒng)生物學(xué)研究的重要性問題。系統(tǒng)生物學(xué)不同于以往的僅關(guān)心個(gè)別的基因和蛋白質(zhì)的實(shí)驗(yàn)生物學(xué)，它要研究所有的基因、蛋白質(zhì)以及組分間的所有相互關(guān)系。顯然，系統(tǒng)生物學(xué)是以整體性研究為特征的一種大科學(xué)。工業(yè)微生物過程的系統(tǒng)生物學(xué)研究的主要內(nèi)容是：把生物反應(yīng)器體系作為相對(duì)封閉的生態(tài)系統(tǒng)，用系統(tǒng)生物學(xué)的方法來研究微生物內(nèi)在的生理活動(dòng)、微生物之間的相互作用、微生物與外在環(huán)境相互作用關(guān)系。這種全域性研究可以發(fā)掘微生物生物合成調(diào)控基因，為代謝工程改造菌種、重構(gòu)微生物基因組及表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)提供理論基礎(chǔ)；發(fā)掘發(fā)酵過程參數(shù)優(yōu)化的分子機(jī)制，為進(jìn)一步優(yōu)化發(fā)酵過程參數(shù)提供理性依據(jù)。 

    在研究方法上，我們強(qiáng)調(diào)宏觀的差異分析法。這種研究方法以系統(tǒng)生物學(xué)為背景，直接把代謝產(chǎn)物或途徑與轉(zhuǎn)錄譜相關(guān)聯(lián)建立高通量篩選平臺(tái)，有可能產(chǎn)生跳越式而不是遞增式改良，并且把菌種改良與發(fā)酵過程開發(fā)統(tǒng)一起來，提供的研究基礎(chǔ)還可以用于其他工業(yè)生產(chǎn)菌株，可以加快菌種高效篩選與過程開發(fā)。 

    以上研究理論的深入和技術(shù)方法的進(jìn)步，必定反映在生物反應(yīng)器結(jié)構(gòu)與功能的變化，特別是提出了從基于參數(shù)傳感技術(shù)的反饋控制發(fā)展為以信息處理為基礎(chǔ)的生物過程檢測(cè)與分析[  ]。提供了大量的過程檢測(cè)數(shù)據(jù)，但不是pH和DO電極那樣只是提供了一個(gè)單變量的方法，而是以各種譜分析為主要內(nèi)容的可以同時(shí)測(cè)量很多變量的多變量方法。這些譜分析有各種質(zhì)譜儀(MS)，其中包括用于發(fā)酵尾氣成分分析的氣體質(zhì)譜儀和測(cè)定各種微生物系統(tǒng)的有機(jī)物的熱裂解質(zhì)譜儀(PyMS)；各種紅外譜分祈(IR)，某中包括用于營養(yǎng)成分消耗和產(chǎn)物形成的的近紅外(NIR)以及在紅外指紋區(qū)應(yīng)用的中紅外(MIR)；用于生物細(xì)胞或生物有機(jī)物分析的拉曼振動(dòng)譜(Raman  spectroscopy)；研究生物系統(tǒng)電極極化性能的非線性雙電極譜的雙電報(bào)系統(tǒng)(Dielectric  spectro.)  。  對(duì)這些譜圖測(cè)量所得到的海量數(shù)據(jù)，在數(shù)據(jù)處理時(shí)必需有功能強(qiáng)而粗獷的高維快速分析功能，可以采用多元化學(xué)計(jì)量學(xué)方法。 

    此外，有關(guān)工業(yè)微生物過程的系統(tǒng)生物學(xué)的研究方法，在轉(zhuǎn)錄水平上可采用基因芯片分析轉(zhuǎn)錄組，在翻譯水平上采用2D電泳、時(shí)間飛行質(zhì)譜分析蛋白質(zhì)組，在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)上采用染色體免疫沉降方法分析所有的轉(zhuǎn)錄調(diào)控位點(diǎn)等。由此可見，用于生命科學(xué)測(cè)定技術(shù)與分析儀器所得到信息已開始作為重要的發(fā)酵過程檢測(cè)參數(shù)，如何解決生物過程的信息處理以及與控制系統(tǒng)之間的關(guān)系就成為一個(gè)值得關(guān)注的問題。